En el año 1750, Joshua y Naomi Collins, junto con su pequeño hijo Barnabás, partieron de Inglaterra para comenzar una nueva vida en Estados Unidos, en donde construyeron un imperio de pesca en el pueblo costero de Maine que ahora lleva su nombre: Collinsport. Después de dos décadas, Barnabás tiene todo lo que puede desear. Patrón de Collinwood Manor, Barnabás es rico, poderoso y un conquistador empedernido… hasta que se enamora de una belleza llamada Josette DuPres (Bella Heathcote), y al hacerlo, rompe el corazón de Angelique Bouchard (Eva Green), una bruja en todos los sentidos de la palabra, quien lo condena a un destino peor que la muerte: lo convierte en un vampiro y luego lo entierra… vivo.
Casi dos siglos después, Barnabás es liberado accidentalmente de su tumba y aparece en la cambiada sociedad de 1972, un extraño en un tiempo aún más extraño. Al regresar a Collinwood Manor, encuentra que la espléndida finca de antaño ha caído en la ruina y que los disfuncionales miembros restantes de la familia Collins no han tenido mejor suerte; además, todos guardan secretos oscuros.
Barnabás le confía su verdadera identidad únicamente a la matriarca de la familia, Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer). Pero su comportamiento extraño y anacrónico inmediatamente levanta las sospechas de la psiquiatra familiar, la Dra Julia Hoffman (Helena Bonham Carter), quien no puede ni imaginar el tipo de problemas que revelará su indagación.
Mientras Barnabás se propone recobrar la antigua gloria del apellido, encuentra un obstáculo en el camino: la poderosa residente y líder de Collinsport, Angie, cuyo semblante es asombrosamente similar al de una vieja conocida de Barnabás Collins.
También viven en Collinwood Manor el hermano fracasado de Elizabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller); su rebelde hija adolescente, Carolyn Stoddard (Chloë Grace Moretz) y David Collins (Gully McGrath), el precoz hijo de Roger de tan solo 10 años de edad.
